Mitochondries: pièces manquantes dans l’épigénétique cérébrale imprimée?

  Biomedicines 2021, 9, 116.

Un tir à la corde parental sur le développement du cerveau médié en partie par les mitochondries.

Source: Biomedicines 2021, 9, 116.

Dès le début, il était probable que les gènes mitochondriaux, qui ne sont hérités que de la mère, devraient jouer un rôle dans la théorie du cerveau imprimé, simplement parce qu’elle prétendait que le développement du cerveau était le résultat d’un conflit entre les gènes des parents. Mais quel rôle? Et comment 37 gènes mitochondriaux en dehors du noyau et loin de la scène centrale de l’action génétique pourraient-ils être importants? Dans un article précédent, j’ai donné les meilleures réponses que je pouvais à l’époque, mais maintenant un article de Paola Bressan et Peter Kramer illustré à gauche met en place la pièce manquante du puzzle:

Étant donné que les mutations délétères qui ne nuisent qu’aux hommes ne peuvent pas être purgées par sélection, les gènes mitochondriaux ont évolué pour profiter davantage aux femmes qu’aux hommes. […]. Fait révélateur, les variantes d’ADN mitochondrial qui réduisent la fertilité masculine sont assez courantes […]. On a en effet émis l’hypothèse que les mitochondries – qui n’ont aucun intérêt évolutif à être chez un homme – pourraient être sélectionnées pour tuer ou féminiser les mâles pendant le développement intra-utérin. […]. Pourtant, cette propension ne semblerait que juste, compte tenu de la proposition tout aussi provocante selon laquelle certaines régions du chromosome Y pourraient pousser vers une implantation et un développement plus rapides des embryons mâles, conduisant à un avortement préférentiel des femelles. […]; … Les conditions préalables à une bataille des sexes entre les gènes mitochondriaux et nucléaires semblent être en place, car les deux ensembles peuvent s’influencer de différentes manières […].

Comme ces auteurs le soulignent, les symptômes des troubles épigénétiques (c’est-à-dire ceux qui affectent l’expression des gènes) se révèlent étonnamment similaires à ceux de la maladie mitochondriale. La méthylation est un facteur clé, et l’expression des gènes qui le codent est perturbée par une mutation courante de l’ADN mitochondrial. Les auteurs notent que la suppression de l’ADN mitochondrial d’une cellule modifie massivement la méthylation des gènes de la cellule, et que ces aberrations peuvent être partiellement restaurées en le réintroduisant. Ils poursuivent en soulignant qu’un gène important impliqué dans la désactivation par méthylation, MECP2, est sur le chromosome X, qui est dupliqué chez les femelles mammifères, mais existe en un seul exemplaire chez les mâles:

Les mutations de ce gène sont associées au syndrome de Rett et au syndrome PPM-X, deux troubles qui sont à peu près l’image miroir l’un de l’autre. Le syndrome de Rett est dû à un gène MECP2 défectueux sur le chromosome X hérité paternellement [,,,] et affecte presque exclusivement les femmes, car seules les filles reçoivent normalement ce chromosome. Le trouble s’accompagne de symptômes semblables à ceux de l’autisme […]. Le syndrome PPM-X est dû à un gène MECP2 défectueux sur le chromosome X hérité de la mère; car, chez les fils, un chromosome X maternel défectueux ne peut pas être compensé par un chromosome paternel, les hommes présentent le trouble complet, alors que les femmes peuvent ne présenter aucun symptôme ou une légère déficience intellectuelle seulement […]. Le syndrome PPM-X est fortement associé à la psychose maniaco-dépressive […]. Fait intéressant, le syndrome de duplication MECP2 chez les garçons, dans lequel le gène MECP2 n’est pas défectueux mais dupliqué, s’accompagne plutôt de symptômes autistiques […].

– Comme l’attend la théorie du cerveau imprimée et comme l’illustre le tableau des auteurs ci-dessous:

Bressan et Kramer ajoutent que le syndrome de Rett a de nombreuses caractéristiques communes aux troubles mitochondriaux, allant du retard de développement et de la faiblesse musculaire aux convulsions et aux problèmes cardiaques, et qu’il existe des preuves que, directement ou indirectement, le MECP2 gène affecte l’expression des gènes nucléaires qui régulent les fonctions mitochondriales. En réalité,

Les cellules de patients atteints du syndrome de Rett, tout comme les cellules saines de rongeurs dont le gène MECP2 a été éliminé, contiennent des mitochondries mal formées et fonctionnant mal qui produisent peu d’énergie et beaucoup de radicaux libres. Les compléments alimentaires anti-inflammatoires qui neutralisent les radicaux libres, tels que l’huile de poisson, améliorent les symptômes de Rett chez les filles, suggérant que le dysfonctionnement mitochondrial contribue au syndrome plutôt que d’être un simple effet secondaire de celui-ci […]. En outre, certains patients qui, sur la base de leurs symptômes comportementaux, sont classés comme des patients atteints du syndrome de Rett classique ne portent pas du tout un gène MECP2 défectueux mais portent des mutations dans leur ADN mitochondrial. […].

En effet, et comme le tableau ci-dessus l’illustre également:

Des mitochondries dysfonctionnelles et des niveaux élevés de radicaux libres ont également été associés à Beckwith – Wiedemann […], Angelman […]et Prader – Willi […] syndromes, ainsi que l’autisme […] et la schizophrénie […]. En fait, ils ont été observés dans pratiquement toutes les afflictions mentales […], du stress psychologique chronique […] et la fatigue […] à la maladie d’Alzheimer et de Parkinson […].

Comme ces auteurs le commentent également, la maladie mitochondriale peut apparaître avec des symptômes principalement psychiatriques, et des mutations dans l’ADN mitochondrial sont trouvées chez des patients souffrant de toutes sortes de troubles neurologiques et psychiatriques. Néanmoins,

un seul changement génétique qui réduit l’apparition de mutations dans l’ADN mitochondrial augmente les chances que ses porteurs vivent à cent […]. Tout ce que cette variante génétique pourrait faire est de réduire d’une infime quantité le taux de fuite de radicaux libres, un avantage presque imperceptible qui peut s’accumuler au cours de la vie. […]. Un argument convaincant a en effet été avancé que, rien qu’en ralentissant une telle fuite, toutes les maladies dégénératives liées au vieillissement pourraient être reportées. […]. Notez que des augmentations subtiles de l’occurrence de la mutation de l’ADN mitochondrial pathogène la plus courante dans les cellules peuvent précipiter des changements brusques dans l’expression des gènes nucléaires – avec un niveau de mutation inférieur se manifestant par le diabète ou l’autisme, un plus élevé par une maladie dégénérative multisystémique […]. Un niveau de mutation élevé crée en fait un profil d’expression génique étonnamment similaire à celui des maladies d’Alzheimer et de Parkinson […].

Enfin, la théorie du cerveau imprimée incarne la suggestion finale de Bressan et Kramer selon laquelle

la notion conventionnelle selon laquelle la cause des problèmes avec le cerveau doit être recherchée dans le cerveau est naïve et trompeuse […]. Il semble plus probable que de nombreux problèmes de ce type soient plutôt dus à des défauts systémiques auxquels le cerveau nécessitant beaucoup d’entretien est particulièrement sensible – des défauts liés à la production et à la distribution d’énergie […].

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